Kontrola kvality NMDA receptorů: Vliv ligand-vazebné domény

NMDA receptory hrají klíčovou roli v přenosu signálů mezi neurony a zásadně se podílejí na vzniku paměti na buněčné úrovni. Pomáhají totiž posilovat spojení mezi neurony, což je jeden ze základních mechanismů tvorby paměti a procesu učení. Zároveň se ukazuje, že poruchy jejich funkce souvisí s celou řadou neurologických a neuropsychiatrických onemocnění, jako je epilepsie, schizofrenie, Alzheimerova choroba, deprese a další.

Ve studii publikované v prestižním časopise Journal of Neuroscience (IF 4,4) (otevře se v novém okně), který vydává Society for Neuroscience – jedna z nejvýznamnějších organizací v oblasti neurověd – vědecký tým z Oddělení neurochemie analyzoval více než 80 mutantních variant NMDA receptorů. Zaměřil se také na patogenní mutace identifikované u pacientů s poruchami v oblasti ligand-vazebné domény. Zvláštní význam má tato publikace i proto, že jde o první prvoautorský článek našeho Ph.D. studenta Jakuba Netolického.

Ligand-vazebná doména (LBD) je část bílkoviny (receptoru), která umí rozpoznat a navázat malou signální molekulu (ligand). U NMDA receptoru je tato doména zásadní, receptor se totiž otevře jen tehdy, když se na něj současně navážou dvě molekuly – glutamát, hlavní excitační neurotransmiter v mozku, a glycin. Každá z těchto molekul se váže na svou LBD. Otevření receptoru je spojeno s vtokem iontů, které přenáší informace do neuronu.

Pomocí elektrofyziologických metod, fluorescenční mikroskopie a molekulárního modelování vědci a vědkyně popsali mechanismy, které buňka využívá pro kontrolu správného složení receptorů před jejich transportem na membránu, se zaměřením na změny právě v LBD.

Z výsledků vyplynulo, že:

• každá podjednotka NMDA receptoru (GluN1 a GluN2A) je „kontrolována“ samostatně,
• buňky poznají i velmi jemné odchylky ve stavbě receptoru,
• některé mutace zcela zabrání receptoru dostat se na povrch,
• vztah mezi množstvím receptorů na povrchu a jejich citlivostí ke glycinu a glutamátu byl pozorován pouze u GluN1 podjednotky.

Studie zabývající se kontrolou kvality NMDA receptorů přináší nové poznatky o tom, jak mutace ovlivňují správné složení a funkci těchto receptorů, které hrají klíčovou roli v řadě závažných neurologických onemocnění. Tyto poznatky mohou pomoci lépe porozumět molekulárním příčinám těchto chorob, což otevírá cestu k vývoji cílených léčiv a přesnější diagnostice.